Exposition à des « cocktails » ou mélanges de produits chimiques : harmonisation de l’évaluation des risques pour l'homme et l'environnement

1. Introduction

L'évaluation des risques pour l'homme et l'environnement liés à l'exposition combinée à plusieurs produits chimiques («cocktails » ou mélanges de produits chimiques) pose certains problèmes aux scientifiques qui mènent les études, aux évaluateurs des risques qui doivent interpréter les données ainsi qu’aux gestionnaires des risques qui doivent déterminer les utilisations des produits chimiques et les limites d’exposition à définir pour assurer la sécurité des personnes et de l'environnement.

Cela est dû essentiellement au grand nombre de produits chimiques en cause, au fait que les personnes et l’environnement y sont exposés de différentes manières, et que ces substances agissent et interagissent de nombreuses façons une fois qu’elles pénètrent dans un organisme.

Dans ce contexte, il est essentiel de différencier l’étape d'identification des dangers, qui fait référence à la détection des propriétés toxiques intrinsèques d'un agent chimique, de l'évaluation des risques, qui évalue la probabilité d'apparition d'effets (néfastes) liés au niveau d'exposition, à la fois en terme d’intensité et de durée¹.

¹ À propos de la distinction fondamentale à faire entre les notions de danger et de risque, voir: : https://youtu.be/wRmfvFYDNr8  Une version en anglais est également disponible avec sous-titres disponibles en anglais, français, allemand, néerlandais, espagnol, chinois et russe : www.youtube.com/watch?v=PZmNZi8bon 

2. Quelle est la méthode généralement utilisée pour évaluer les risques résultant de l'exposition à des mélanges de produits chimiques?

L’approche généralement utilisée pour évaluer le risque d’un mélange, consiste à examiner séparément celui de tous ses composants et, si chacun d'entre eux est considéré comme ne présentant pas de risque sanitaire, la même conclusion s'applique au mélange.

Pour une évaluation simple des risques lorsque plusieurs substances chimiques présentes dans un mélange produisent le même effet final, des études-clés ont confirmé la validité de l’évaluation de l’effet final par addition des expositions à ces substances en tant que méthode de prédiction par défaut (approche dite conservative).

Cependant, il peut parfois exister une synergie entre les effets de différents composants du mélange, par exemple lorsque deux produits chimiques interagissent pour produire un effet combiné sur la même cible. Davantage de tests que ceux effectués pour les identifier en les considérant séparément peuvent donc être nécessaires pour que ces interactions puissent être intégrées dans des évaluations de risques spécifiques.

Cette possibilité peut être relativement facilement déterminée pour les substances pour lesquelles nous connaissons le mode d'action, c'est-à-dire l'interaction précise de la substance avec des molécules biologiques qui lui confère ses propriétés «toxiques». Par exemple, lorsqu'une substance inhibe une enzyme qui contribue à l'élimination d'une autre substance. Ce n'est heureusement pas souvent le cas et des recherches complémentaires sont encore nécessaires à cet égard.

Selon le rapport, dans le cas de mélanges réalistes de substances présentes dans l’environnement, des données expérimentales indiquent que le nombre de produits chimiques déterminant l’effet cumulatif est relativement faible, en règle générale, pas plus de 3 ou 4 d’entre eux déterminent 90% du potentiel toxique d'un mélange complexe. Cela contribue à réduire l'incertitude entre la simple addition des expositions et l'action indépendante, ce qui simplifie la prévision de la réponse toxique d’un mélange.

3. Quels sont les méthodes et outils pouvant être utilisés pour déterminer le niveau d'exposition sans danger aux mélanges de produits chimiques ?

Lorsque la compréhension du mécanisme et/ou du mode d'action et de leur pertinence pour l’évaluation d’effets conjoints de substances différentes est insuffisante, d'autres approches sont nécessaires. Certains outils peuvent alors être utilisés :

• Études «in vivo», où les effets de produits chimiques sont testés sur des animaux de laboratoire. Celles-ci prennent généralement beaucoup de temps, sont très onéreuses et doivent être justifiées éthiquement ; elles ne doivent être effectuées qu’en dernier recours ; 
• Études «in vitro», tests de mélanges sur des cellules en culture. Plus rapides, plus efficaces mais parfois d’interprétation difficile ; 
• Etudes «in silico»² qui utilisent des modèles informatiques pour extrapoler la réaction d’un organisme à un produit chimique ou à un groupe de produits chimiques donné ; elles nécessitent des bases de données toxicologiques importantes ; 
• "Omics", une nouvelle approche qui vise soit l’ensemble complet de l’expression et des interactions entre les gènes d'un organisme (génomique), soit l'ensemble complet des protéines exprimées dans une cellule (protéonomique), soit un certain nombre d'autres ensembles de molécules dans un système biologique ; 
• Des méthodes probabilistes³ qui seront également utiles d'un point de vue pragmatique pour les évaluations prospectives et la prévision des effets conjoints. 

Globalement, les approches «omiques» étant toujours en cours de développement, une approche commune et intégrée combinant les méthodes in vivo, in vitro et in silico est la plus efficace pour le moment.

² In silico : littéralement «en silicium», c’est-à-dire «dans l’ordinateur»; faisant référence à des analyses ou à des expérimentations effectuées dans un environnement informatique, plutôt qu'en laboratoire.
³ Méthode ou modèle probabiliste : basé sur la théorie de la probabilité ou sur le fait que le hasard joue un rôle dans la prédiction d'événements futurs. L'inverse est l’approche déterministe, c'est-à-dire opposée à aléatoire et indique que quelque chose peut être prédit exactement, sans la complication supplémentaire d’une incertitude.

4. Quelles sont les principales conclusions sur «l'état de l’art» dans l'évaluation des risques d'exposition aux mélanges chimiques?

Dans l’ensemble, bien que la complexité de l'évaluation de la toxicité du mélange ait toujours été et reste un défi, des progrès significatifs ont néanmoins été réalisés dans le domaine. Les interconnexions entre les interactions biochimiques initiales et la nature en aval de la réponse physiologique (potentiellement toxique) ont été mises en évidence de différentes manières.

Alors que les problèmes liés à l’exposition à des mélanges de produits chimiques sont largement reconnus, les règlements en vigueur restent généralement axés sur l’évaluation individuelle de chaque produit chimique présent dans un mélange commercial. Cependant, si les approches en termes de mélanges ne sont pas explicitement mentionnées dans tous les contextes réglementaires actuels, elles apparaissent de plus en plus, à la fois dans les règlements à venir et dans les études d'évaluation rétrospective des effets indésirables.

Parallèlement, dans le cadre des principaux problèmes liés au développement de modèles d'identification des dangers et d'évaluation de l'exposition aux mélanges de produits chimiques, les outils expérimentaux et les méthodes statistiques et d'évaluation des risques peuvent être utilisés pour prévoir les effets conjoints.

Cela étant, les principales lacunes en matière de connaissances et les défis qui restent à relever sont les suivants :

• Une base commune pour l'évaluation des modes d'action ;
• Des informations sur les interactions entre les modes d'action de différents produits chimiques, incluant également les types d’effets indésirables qui en résulteraient;
• La disponibilité des données de relations entre niveau d’exposition et effets indésirables (relation « dose-réponse ») dans toutes les bases de données individuelles; 
• Séparer les incertitudes statistiques de la variabilité des effets, limites inhérentes à toute évaluation de risques.

En fin de compte, les évaluations des risques devront sans doute s'appuyer aussi sur des données de bio-monitoring (ou bio-surveillance) qui devraient inclure la spécificité des réponses de l’exposition à des mélanges.

Dans ce contexte, parmi les principales lacunes à combler en matière de connaissances et les défis à relever, demeure aussi la nécessité d’établir une base commune de données fiables pour connaître les modes d'action des différents produits chimiques ainsi que leurs interférences. Ceci permettra de décrire et d’intégrer dans une chaine des causes, les réactions biologiques successives induites par les différents constituants d’un mélange pour aboutir finalement au déclenchement d’un effet néfaste (adverse outcome pathways ou AOP)⁴

⁴ www.statisticshowto.datasciencecentral.com/probabilistic/